zabika.ru 1 2 ... 5 6


УДК 547.496.3 (+491.4 + 497.1); 547.94 На правах рукописи
ЖАМБЕКОВ ЗАНГАР МАТЫБАЕВИЧ

Синтез, строение и биологическая активность новых серо-, галоген-, нитропроизводных некоторых алкалоидов, гидразидов

и их структурных аналогов

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат
диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук




Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»
Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Мулдахметов З.М.
кандидат химических наук

Кулаков И.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Алиев Н.У.

кандидат химических наук,

доцент Калугин С.Н.


Ведущая организация: Алматинский технологический

университет

Защита состоится « 01 » апреля 2010 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «___» февраля 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.





ВВЕДЕНИЕ



Актуальность исследования. В соответствии со стратегией индустриально-инновационного развития Республики Казахстан приоритетные направления инновационного развития нацелены на диверсификацию экономики и ускоренный её переход от сырьевой направленности к внедрению наукоемких технологий. Одна из ветвей этой важной и многовекторной задачи предполагает проведение фундаментальных научных исследований по созданию новых оригинальных, конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств на базе местных сырьевых ресурсов Казахстана.

В последние годы в связи с появлением ранее неизвестных видов вирусных заболеваний (птичий грипп, свиной грипп типа A/H1N1), поиск новых антибактериальных и противовирусных препаратов становится весьма актуальной. По данным ВОЗ на 2009 год лабораторно подтвержден 109161 случай заболевания гриппом A/H1N1. В этом плане перспективным является направление исследований в пограничной области между химией природных соединений и химией серо-, азот- и галогенсодержащих соединений, многие представители которых являются активными фармакофорными группировками в известных противоинфекционных препаратах.

Совершенствование фундаментальных представлений органической химии, таких как реакционная способность, стереохимия и конформационный анализ, в настоящее время сопровождается необходимостью установления закономерностей взаимосвязи «структура-биоло­гическая активность». При всем многообразии синтетических работ в этом направлении, до начала настоящей работы практически не были систематически изучены механизмы реакции синтеза S-, HaI- и NO2-замещенных тиомочевинных производных алкалоидов, углеводов, гидразидов, а также галоген- и нитрозамещенных анилидов N-аминоуксусной кислоты и не изучена их биологическая активность.

Такой химический «симбиоз» соединений позволяет надеяться не только на расширение спектра антибактериальных препаратов, но и на новые синтетические возможности данного класса соединений и установлению закономерностей взаимосвязи между химическим строением и их биоактивностью.


Степень разработанности проблемы. Проблема химической комбинации биоактивных молекул с участием природных и синтетических соединений интересует многие научные школы мира и стран СНГ. Каждое направление имеет свою специфику и оригинальность. Успехи в области гидразидов, тиомочевин и других сероорганических соединений обобщены в обзорах и многочисленных монографиях Трофимова Б.А., Колла В.Э., Бердинского И.С., Воронкова М.Г., Дерягина Э.Н., Беленького Л.И., Сигэру Оаэ и др. Вопросам химии и применения производных алкалоидов посвящен ряд монографий и обстоятельных обзоров (Орехов А.П. (1955), Юнусов С.Ю. (1981), Садыков А.С. (1950), Абдувахабов А.А., Далимов Д.Н., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А. (1990-2004) и др. Несомненно, что постоянно пополняющиеся базы данных по методам синтеза и свойствам новых S-, N-, NO2- и галогенсодержащим производным гидразидов, тиомочевин, тиосемикарбазидов, карботиоамидов и др. соединений, будут способствовать выявлению новых структурно-функциональных особенностей строения конкретного класса соединений, способствуя их эффективному конструированию.

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК» по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2008 гг. гос.рег.№ 0106 РК 01031); «Синтез и изучение закономерностей направленной химической модификации новых полифункциональных серо- и галогенсодержащих биоактивных соединений на основе углеводов» (2009-2011 гг. гос. рег. №0109 РК 00430).

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение синтеза новых S-, NO2- и галогенсодержащих производных некоторых алкалоидов, их структурных аналогов, гидразидов, тиоамидов, установление строения и стереохимических аспектов механизмов реакций их образования и проведение биологического скрининга синтезированных соединений.


Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

- на основе физиологически активных алкалоидов цитизина, анабазина и физиологически активных гидразидов изоникотиновой и N-d-псевдоэфедринил­уксусной кислот, их взаимодействием с ацильными изотиоцианатами синтезированы интересные в биологическом плане ацилзамещенные тиомочевинные и тиосемикарбазидные производные;

- на основе модельных структур о-, м- и п-нитроанилинов изучено их взаимодействие с бензоилизотиоцианатами, содержащими электронно-донорные и электронно-акцепторные заместители; впервые синтезированы тиоамидные производные на основе галоген- и нитросодержащих анилинов (3-метил-4-броманилина, 2-бром-4-нитроанилина, 2-амино-5-бромпиридина и 4-йодани­лина);

- изучены и разработаны методы химического восстановления нитрогруппы в полифункциональных тиоамидных производных с сохранением общей структуры чувствительных к гидролизу амидных и тиоамидных групп;

- осуществлен синтез исходных синтонов – бром- и хлорацетильных производных нитро- и галогензамещенных анилидов, проведено алкилирование алкалоида цитизина, морфолина и пиперидина, получены соответствующие бром-, хлор- и йодзамещенные нитроанилиды N-аминоуксусной кислоты, установлены с помощью РСА особенности их пространственного строения и физико-химические свойства;

- реакцией раскрытия оксиранового цикла осуществлен синтез 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола и проведена его возможная химическая трансформация, заключающаяся в реакциях гликозилирования, восстановления и алкилирования;

- проведен первичный биологический скрининг синтезированных соединений и выявлены вещества, обладающие умеренно-выраженной антибактериальной и противогрибковой активностью.

Практическая значимость работы состоит в получении новых полифункциональных производных алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов представляющих интерес как для развития тонкого органического синтеза, так и для изучения взаимосвязи «структура-активность». Разработаны и изучены оптимальные условия получения 52 новых потенциально биоактивных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных, сведения о которых пополнят базу данных по структуре биологически активных веществ, что существенно позволит облегчить установление взаимосвязи «структура-биоактивность».


На защиту выносятся следующие основные положения:

- результаты получения оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых полифункциональных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных некоторых алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов, углеводов;

- результаты обоснования механизмов образования новых соединений, установление их строения с использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР 1Н-, ЯМР 13С- спектроскопия, масс-спектрометрия и РСА);

- результаты биоскрининга биологической активности полифункцио­нальных производных некоторых алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на V Всероссийской конференции-школы «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), на XI молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я.Постовского (Екатеринбург, 2008), на Международной научно-практ. конф-и «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане», (Караганда, 2008), на международной научной конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений" (Ташкент, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 10 статей в журналах, входящих в список рекомендованных ККСОН РК ("Известия НАН РК. Сер. химическая", "Химический Журнал Казахстана", "Вестник КарГУ. Сер. химия", "Вестник Череповецкого ГУ", "Журнал общей химии РАН", "Химия природных соединений") и 4 работы в сборниках научных трудов международных конференций. Получен 1 Инновационный патент РК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, в которой представлены данные литературного обзора, результаты обсуждения экспериментальных данных, заключение, список использованных источников и приложения. Объем диссертации 127 страниц, в том числе 24 рисунка и 17 таблиц, список использованной литературы включает 125 наименований, к диссертации (в приложении) прилагаются акты биологических испытаний синтезированных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ



следующая страница >>